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      熊去氧膽酸（UDCA）是從熊膽粉中提取的主要成分，化學(xué)名為3α,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸，是?；切苋パ跄懰岬乃猱a(chǎn)物。熊膽是一種可用于清熱、解毒和改善視力的中藥，UDCA也是目前唯一一個(gè)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療膽汁郁積性肝病的藥物。

      在本研究中，作者及其團(tuán)隊(duì)采用膽管結(jié)扎(BDL)和部分肝切除術(shù)(PH)小鼠模型，驗(yàn)證了UDCA對(duì)肝纖維化、再生和ID1-WNT2/HGF通路的影響。同時(shí)通過Id1敲除小鼠模型來評(píng)估Id1在UDCA減輕肝纖維化中的作用。作者及其團(tuán)隊(duì)通過設(shè)計(jì)BDL小鼠模型來驗(yàn)證UDCA緩解BDL誘導(dǎo)的肝纖維化。作者發(fā)現(xiàn)，雖然BDL肝中巨噬細(xì)胞過度豐富，但UDCA處理抑制了炎癥細(xì)胞募集。證明UDCA在抗纖維化治療中有促再生作用。

      細(xì)胞周期分析表明，PH后G0/G1期的細(xì)胞比例下降，UDCA給藥又進(jìn)一步下降；與之相反，S期肝細(xì)胞比例在PH后有所升高，且UDCA給藥后也有提升，只是與PH組沒有顯著差異；進(jìn)一步的免疫組化分析，作者使用了增殖標(biāo)記物Ki67，證明UDCA在促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程中起了積極作用。為了研究凋亡在肝再生中的作用，作者進(jìn)行了末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記(TUNEL)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示PH組的細(xì)胞凋亡顯著增加，UDCA給藥組可減低凋亡。證明了UDCA可促進(jìn)肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，并減少凋亡，在肝臟再生中有積極作用。CXCR7-ID1-WNT2/HGF信號(hào)參與部分肝切除術(shù)(PH)模型中的肝再生，并在減輕肝纖維化中發(fā)揮積極作用。作者通過設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)ID1的兩個(gè)下游靶點(diǎn)Hgf和Wnt2在UDCA治療后較PH組顯著增加。蛋白質(zhì)印跡結(jié)果表明UDCA治療組ID1，HGF和WNT2蛋白表達(dá)增加。鑒于WNT2和HGF的增加，磷酸-GSK-3β和磷酸-c-MET的表達(dá)水平也被相應(yīng)檢測(cè)，結(jié)果表明UDCA激活的CXCR7-ID1-WNT2/HGF信號(hào)在肝臟中可促進(jìn)肝臟再生。

      作者又評(píng)估了UDCA對(duì)Id1敲除小鼠模型(AAV-Id1)的肝再生作用，結(jié)果表明UDCA提高了Id1敲除小鼠肝臟中Ki67的表達(dá)，且G0/G1和G2/M期細(xì)胞在基因敲除模型中也不受影響，同樣UDCA的降低凋亡作用也不再顯現(xiàn)。數(shù)據(jù)表明，敲除Id1阻礙了UDCA的促再生和抗纖維化作用，表明UDCA可通過ID1-WNT2/HGF信號(hào)通路發(fā)揮促再生作用。

    近日，該研究成果以“Ursodesoxycholic acid alleviates liver fibrosis via proregeneration by activation of the ID1-WNT2/HGF signaling pathway ”為標(biāo)題發(fā)表在Clinical and Translational Medicine上。